Премия «вызов»

Простагландин G2

Артемизинин

Работы лауреата

Вера Виль занимается синтезом органических пероксидов и вообще – окислительно-восстановительными реакциями с самого начала своей работы как исследователя, когда она в 2010 году, обучаясь на третьем курсе РХТУ имени Д.И. Менделеева, пришла в лабораторию.

«Органические пероксиды – это бедные родственники в химии. Они используются повсеместно, но их даже не изучают отдельно в университетском курсе органики», – отмечает Виль.

Если говорить более общими словами, тематика всей химической жизни лауреата – это создание новых связей типа «углерод-углерод» и «углерод-гетероатом» с использованием одного из фундаментальных типов химических реакций – реакций окисления.

Любопытно, что до сих пор в химии к окислению существует два подхода, что добавляет путаницы в литературе.

«Первый подход описывает окисление как процесс «удаления» электронов из молекулы субстрата, […] второй подход предполагает введение атомов кислорода в результате взаимодействия двух или более молекул, в ходе которого одна из них переносит атом кислорода на окисляемый субстрат», – пишет Виль в своей докторской диссертации, которую она защитила уже после решения Научного комитета о присуждении ей премии.

Основные направления исследований и синтезов Виль в области химии органических пероксидов

В области синтеза пероксидов и их дальнейших превращений работы Веры Виль привели к важным фундаментальным открытиям. Наверное, самое интересное и удивительное – расшифровка механизма одной из широко использующихся в органической химии – реакции Байера-Виллигера (перегруппировки Байера-Виллигера), окисление кетонов до сложных эфиров или лактонов (в случае циклических кетонов) под действием пероксида водорода в присутствии кислот. Альдегиды в условиях реакции образуют карбоновые кислоты.

Реакция Байера-Виллигера

Эта реакция была открыта немецкими химиками, нобелевским лауреатом по химии 1905 года Адольфом фон Байером и его учеником Виктором Виллигером еще в позапрошлом веке – в 1899 году, а в 1950-х годах их соотечественник Рудольф Криге предположил, что в механизме реакции участвует особый пероксид, интермедиат Криге.

Интермедиат Криге в реакции Байера-Виллигера

Работы Виль впервые подтвердили участие этого интермедиата в перегруппировке Байера-Виллигера, установили все тонкости молекулярных превращений в реакции, которые позволяют более точно настраивать реакцию, а также синтезировать стабильные пяти- и шестичленные интермедиаты Криге, которые до работ лауреата в течение трех четвертей века оставались чисто теоретическими построениями.

Помимо этого, Вера Виль создала новые методы синтеза связей «углерод-углерод» и «углерод-кислород» с использованием пероксидов и новые синтезы самих пероксидов. Например, новый метод синтеза спиро-циклопропилмалоноилпероксида, который сделал этот пероксид легко доступным окислителем в лабораторной практике химиков-органиков.

Синтез спиро-циклопропилмалоноилпероксида

Другое направление работ Виль – это использование в качестве «чистого» окислителя электрического тока анодных процессов. Лауреату совместно со своей командой впервые удалось вовлечь углекислый газ в электроорганический синтез, найти новый способ введения цианогруппы в органическую молекулу – с использованием неорганических тиоцианатов. Исследователи разработали первый способ синтеза органических пероксидов в условиях гальваностатического электролиза. Использование электрохимических методов в окислительном органическом синтезе, созданных группой Виль, позволяет синтезировать новые структуры более экономно, с минимумом побочных продуктов, что дает возможность использовать их в «зеленой» химии.

Основные направления работы Веры Виль в области электрохимической органической химии

Работы лауреата представляют собой не только фундаментальный интерес. Молекулы и технологии, созданные Виль, находят разное применение.

Одно из важнейших применений новых молекул – средства защиты растений, в первую очередь – фунгициды. Некоторые вещества показали высокую эффективность против грибковых болезней растений. При этом после того, как они выполнили свою функцию, подобные фунгициды в почве превращаются в безопасные соединения, не токсичные ни для растений, ни для человека.

«Мы сотрудничали с Всероссийским научно-исследовательским институтом фитопатологии, это Московская область, в Больших Вяземах. Сейчас работаем с Учебно-опытным почвенно-экологическим центром МГУ имени М. В. Ломоносова «Чашниково». Наши многолетние полевые испытания показали эффективность применения новых фунгицидов против грибковых заболеваний, удается сохранить как растения, так и урожай. Полевые испытания мы проводим ежегодно, в разные сезоны и на разных культурах, кроме картофеля, опробовали соединения на яровой и озимой пшенице, на горохе. В зоне рискованного земледелия работаем вместе с Научно-исследовательским институтом сельского хозяйства Северного Зауралья в Тюмени», – говорит Виль в одном из интервью.

В последнее время в этой области ведутся работы и с вьетнамскими коллегами, поскольку тропические фруктовые растения тоже подвержены грибковым инфекциям.

Развитие этой тематики может быть интересно и для создания новых лекарственных препаратов уже не для растений, а для человека.

Второе направление практических работ группы Виль – это получение новых материалов. Пероксиды активно используются в полимерной промышленности – как инициаторы полимеризации или как агенты, «сшивающие» между собой длинные полимерные цепи для получения нового качества полимерных материалов. Среди прочих заказчиков исследований – ПАО «Саратовский электроприборостроительный завод имени Серго Орджоникидзе». Также команда Виль ведет работы по разработке технологий микропроточного синтеза.

Литература:

Thénard L.J. Observations sur les combinations nouvelle entre l’oxygen et divers acides. Ann. Chim. Phys. 1818;8:306–312.

Schönbein C.F. Ueber die katalytische Wirksamkeit organischer Materien und deren Verbreitung in der Pflanzen-und Thierwelt. J. Prakt. Chem. 1863;98:323–344. doi: 10.1002/prac.18630890143

Rhodin, J (1954). "Correlation of ultrastructural organization and function in normal and experimentally changed proximal tubule cells of the mouse kidney". Doctorate Thesis. Karolinska Institutet, Stockholm.

Criegee R., Metz K. Über ein drittes, kristallisiertes Acetonperoxyd // Chemische Berichte. ‒ 1956. ‒ T. 89, № 7. ‒ C. 1714-1718.

Патенты лауреата:

Патент РФ 2557553. Способ получения циклопропилмалонил пероксида. Терентьев А.О., Виль В.А., Мулина О.М., Иловайский А.И. – № 2014129592/04 (047694); заявлено 18.07.2014; опубликовано 27.07.2015 Бюл. 21.

Патент РФ 2784323. Электрохимический способ получения производных тетрагидрохинолина, применение их в качестве фунгицидных средств и фунгицидные композиции на их основе. Виль В.А., Гришин С.С., Баберкина Е.П., Алексеенко А.Л., Глинушкин А.П., Коваленко А.Е., Терентьев А.О. – № 2022103403 заявлено 10.02.2022, опубликовано 21.11.2022. Бюл. 33.

Обзоры лауреата:

Vil’ V. A., Yaremenko I. A., Ilovaisky A. I., Terent’ev A. O. Synthetic strategies for peroxide ring construction in artemisinin // Molecules – 2017. – V. 22. – I. 1 – P. 117.

Vil’ V.A., Bityukov O.V., Terent’ev A.O. 38.11 Acyclic geminal bisperoxides // Sci. Synthesis. – 2019. – V. 3. – P. 383.

Barsegyan Y.A., Vil’ V.A. Malonyl peroxides in organic synthesis // Chem. Heterocycl. Compd. – 2019. – Т. 55. – I. 11. – P. 1035-1037.

Vil’ V.A., Terent’ev A.O., Mulina O.M. Bioactive natural and synthetic peroxides for the treatment of helminth and protozoan pathogens: synthesis and properties // Curr. Top. Med. Chem. – 2019. – V. 19. – P. 1201-1225.

Radulov P.S., Vil’ V.A. Metal-based Lewis acids in the synthesis of cyclic organic peroxides // Chem. Heterocycl. Compd. – 2020. – V. 56. – P. 299-301. [Khim. Geterotsikl. Soedin. – 2020. –V. 56. – P. 299.]

Barsegyan Y.A., Vil’ V.A., Tomkinson N.C.O., Terent’ev A.O. 38.12 Product Class 12: Cyclic diacyl peroxides // Sci. Synthesis. – 2022. – V. 38. – P. 221.

Битюков О.В., Виль В.А., Терентьев A.О. Синтез ациклических геминальных биспероксидов // Ж. Орг. Х. – 2021. – Т. 57. – № 6. – С. 757–787.

Grishin S. S., Mulina O. M., Lv L., Vil’ V. A., Li Zh., Terent’ev A. O. Ethers as building blocks for the synthesis and modification of N-heterocycles // Asian J. Org. Chem. – 2024. – e202400456.

Основные статьи в рецензируемых журналах:

Terent’ev A. O., Vil’ V. A., Mulina O. M., Pivnitsky K. K., Nikishin G. I.A convenient synthesis of cyclopropane malonyl peroxide // Mend. Comm. – 2014. – V. 24. – I. 6 – P. 345.

Terent’ev A. O., Vil’ V. A., Nikishin G. I., Adam W. Lanthanide-catalyzed oxidative С–O coupling of 1,3–dicarbonyl compounds with diacyl peroxides // Synlett – 2015. – V. 26. – I. 6 – P. 802–806.

Lapitskaya M. A., Vil’ V. A., Daeva E. D., Terent’ev A. O., Pivnitsky K. K. Alcoholysis of malonyl peroxides to give peracids // Mend. Comm. – 2016. – V. 26. – I. 1 – P. 14–15.

Terent’ev A. O., Vil’ V. A., Gorlov E. S., Nikishin G. I., Pivnitsky K. K., Adam W. Lanthanide-catalyzed oxyfunctionalization of 1,3-diketones, acetoacetic esters, and malonates by oxidative C-O coupling with malonyl peroxides // J. Org. Chem. – 2016. – V. 81. – I. 3 – P. 810–823.

Lapitskaya M.A., Vil’ V.A., Vasil’eva L.L., Daeva E.D., Terent’ev A.O., Pivnitsky K.K. Spontaneous reaction of malonyl peroxides with methanol // Mendeleev Commun. – 2017. – V. 27. – I. 3. – P. 243-245.

Terent’ev A. O., Vil’ V. A., Gorlov E. S., Nikishin G. I., Pivnitsky K. K., Adam W. Lanthanide-catalyzed oxyfunctionalization of 1,3-diketones, acetoacetic esters, and malonates by oxidative C-O coupling with malonyl peroxides // J. Org. Chem. – 2016. – V. 81. – I. 3 – P. 810–823.

Lapitskaya M.A., Vil’ V.A., Vasil’eva L.L., Daeva E.D., Terent’ev A.O., Pivnitsky K.K. Spontaneous reaction of malonyl peroxides with methanol // Mendeleev Commun. – 2017. – V. 27. – I. 3. – P. 243-245.

Terent’ev A. O., Vil’ V. A., Gorlov E. S., Rusina O. N., Korlyukov A. A., Nikishin G. I., Adam W. Selective oxidative coupling of 3H-pyrazol-3-ones, isoxazol-5(2H)-ones, pyrazolidine-3,5-diones, and barbituric acids with malonyl peroxides: an effective C-O functionalization // ChemistrySelect. – 2017. – V. 2. – I. 11 – P. 3334–3341.

Vil’ V.A., Gomes, G. d. P., Bityukov O.V., Lyssenko K.A., Nikishin G.I., Alabugin I.V., Terent’ev A.O. Interrupted Baeyer–Villiger rearrangement: Building a stereoelectronic trap for the Criegee intermediate // Angew. Chem. Int. Ed. – 2018. – V. 130. – I. 13. – P. 3430-3434.

Lapitskaya T.V., Vil’ V.A., Daeva E.D., Terent’ev A.O., Pivnitsky K.K. Dimethylmalonoyl peroxide – the neglected lowest homologue: simple synthesis and high reactivity // Mendeleev Commun. – 2018. – V. 28. – I. 5. – P. 505-507.

Vil’ V.A., Gomes G.d.P., Ekimova M.V., Lyssenko K.A., Syroeshkin M.A., Nikishin G.I., Alabugin I.V., Terent’ev A.O. Five roads that converge at the cyclic peroxy-Criegee intermediates: BF3-catalyzed synthesis of β-hydroperoxy-β-peroxylactones // J. Org. Chem. – 2018. – V. 83. – I. 21. – P. 13427–13445.

Bityukov O.V., Vil’ V.A., Merkulova V.M., Nikishin G.I., Terent’ev A.O. Silica gel catalyzed oxidative C-O coupling of β-dicarbonyl compounds with malonyl peroxides in solvent-free conditions // Pure Appl. Chem. – 2018. – V. 90. – I. 1 – P. 7-20.

Bityukov O.V., Vil’ V.A., Lukashin N.V., Cherednichenko A.G., Nikishin G.I., Terent’ev A.O. Solvent-free silica gel mediated decarboxylation of C-O coupling products of β-diketones and β-oxo esters with malonyl peroxides // Mendeleev Commun. – 2018. – V. 29. – I. 1 – P. 55-56.

Vil’ V.A., Gorlov E.S., Bityukov O.V., Krylov I.B., Nikishin G.I., Pivnitsky K.K., Terent’ev A.O. Oxidative C–O coupling as a new idea in the ‘click-like chemistry’: malonyl peroxides for the conjugation of two molecules // Mendeleev Commun. – 2019. – V. 29. – I. 2. – P. 132-134.

Vil’ V.A., Barsegyan Y.A., Barsukov D.V., Korlyukov A.A., Alabugin I.V., Terent’ev A.O. Peroxycarbenium ions as the “gatekeepers” in reaction design: assistance from inverse alpha-effect in three-component β-alkoxy-β-peroxylactones synthesis // Chem. Eur. J. – 2019. – I. 25. – P. 14460-14468.

Bityukov O.V., Matveeva O.K., Vil’ V.A., Kokorekin V.A., Nikishin G.I., Terent’ev A.O. Electrochemically induced intermolecular cross-dehydrogenative C–O coupling of β-diketones and β-ketoesters with carboxylic acids // J. Org. Chem. – 2019. – V. 84. – I. 3. – P. 1448–1460.

Vil’ V.A., Barsegyan Y.A., Kuhn L., Ekimova M.V., Semenov E.A., Korlyukov A.A., Terent’ev A.O., Alabugin I.V. Synthesis of Unstrained Criegee Intermediates: Inverse α-Effect and Other Protective Stereoelectronic Forces Can Stop Baeyer–Villiger Rearrangement of γ-hydroperoxy-γ-peroxylactones // Chem. Sci., – 2020. – Т. 11. – I. 20. – P. 5313–5322.

Vil’ V.A., Grishin S S., Baberkina E.P., Kostyagina V.A., Kovalenko A.E., Terent’ev A.O. Radical Addition of Tetrahydrofuran to Imines Assisted by Tert-Butyl Hydroperoxide // Tetrahedron Lett. – 2020. – V. 61. – P. 152150.

Bityukov O.V., Vil’ V.A., Nikishin G.I., Terent’ev A.O. Alkene, bromide, and ROH – How to Achieve Selectivity? Electrochemical Synthesis of Bromohydrins and Their Ethers // Adv. Synth. Catal. – 2021. – V. 363. – P. 3070-3078.

Vil’ V.A., Merkulova V.M., Ilovaisky A.I., Paveliev S.A., Nikishin G.I., Terent’ev A.O. Electrochemical Synthesis of Fluorinated Ketones from Enol Acetates and Sodium Perfluoroalkyl Sulfinates // Org. Lett. – 2021. – V. 23. – I. 13. – P. 5107–5112.

Kuhn L., Vil’ V.A., Barsegyan Y.A., Terent’ev A.O., Alabugin I.V. Carboxylate as a Non-Innocent L-Ligand: Computational and Experimental Search for Metal-Bound Carboxylate Radicals // Org. Lett. – 2022. – V. 24. – I. 21. – P. 3817-3822.

Vil’ V.A., Grishin S.S., Baberkina E.P., Alekseenko A.L., Glinushkin A.P., Kovalenko A.E., Terent’ev A.O. Electrochemical synthesis of tetrahydroquinolines from imines and cyclic ethers via oxidation/aza-Diels-Alder cycloaddition // Adv. Synth. Catal. – 2022. - V. 364. – P. 1098-1108

Vil’ V.A., Grishin S.S., Terent’ev A.O. Electrochemically induced synthesis of imidazoles from vinyl azides and benzyl amines // Molecules. – 2022. – V. 27. – P. 7721.

Vil’ V.A., Barsegyan Y.A., Kuhn L., Terent’ev A.O., Alabugin I.V. Creating, preserving, and directing carboxylate radicals in Ni-catalyzed Csp3-H acyloxylation of ethers, ketones, and alkanes with diacyl peroxides // Organometallics. – 2023. – V. 42. – I. 18. – P. 2598-2612.

Grishin S.S., Mulina O.M., Vil’ V.A., Terent’ev A.O. Electrochemical synthesis of CN-substituted imidazo[1,5-a]pyridines via cascade process using NH4SCN as both electrolyte and non-trivial cyanating agent // Org. Chem. Front. – 2024. – V. 11. – P. 327-335.

Grishin S.S., Ustyuzhanin A.O., Vil’ V.A., Terent’ev A.O. Electrochemically Mediated Synthesis of Cyanated Heterocycles from Α-Amino Esters, Pyridine-2-Carbaldehydes and NH4SCN as Cyano Group Source // Chem. A. Eur. J. – 2025. – e202404051.

" >

Ночесветка Noctiluca scintillans

В настоящее время биологи описали более 700 видов люминесцирующих организмов из 17 типов. Среди них есть бактерии, грибы, морские и наземные животные – но не растения. К слову, среди светящихся животных выделяют животных с аутогенным светом (светящихся самостоятельно) и с бактериогенным светом (в таких организмах светятся бактерии-симбионты).

Природа «живого света» долгое время оставалась непонятной. Лишь в XVII веке выдающийся естествоиспытатель, один из основателей Лондонского королевского общества и исследователь кислорода Роберт Бойль, сумел доказать химическую природу биолюминесценции светляков и гнилушек, установив, что для этого процесса, как и для горения, необходим кислород.

Долгое время в науке существовало мнение, что люминесценция живых организмов вызвана свечением белого фосфора, находящегося где-то в тканях. Только в 1880-х годах французский фармаколог Рафаэль Дюбуа (известный своими трудами по анестезии), изучая сначала свечение жука огненосного щелкуна Pyrophorus noctilucus, а затем – моллюска Pholas dactylus, сумел доказать, что фосфор здесь ни при чем.

Оказалось, что для свечения, помимо кислорода, нужны два компонента: особый белок и органическая молекула-субстрат. В статье, посвященной люминесценции моллюска Pholas dactylus, вышедшей в 1887 году, Дюбуа предложил называть белок-фермент люциферазой, а молекулу-субстрат люциферином (от латинского lux – свет, fer – несущий). Впрочем, слово «фосфор» тоже означает «несущий свет». Только по-гречески.

Работы Дюбуа продолжил британский химик Эдмонд Ньютон Харви, который в начале XX века попытался продемонстрировать взаимозаменяемость у разных видов люциферина и ферментов, которые производят свет, воздействуют на него, и показать, что у всех биолюминесцентных организмов был общий предок. Однако он обнаружил, что эта гипотеза неверна: у разных организмов люциферины и люциферазы различаются. Следующие 30 лет жизни он посвятил неудачным попыткам выделения люциферина.

Современное комплексное изучение биолюминесценции начинается с работ нобелевского лауреата Осаму Симомуры. Именно этот ученый, получивший Нобелевскую премию по химии 2008 года за открытие и применение зеленого флуоресцентного белка, в 1957 году расшифровал структуру люциферина остракод Cypridina hilgendorfii, которые использовались во время Второй Мировой Войны японцами как природный люминофор: высушенные рачки при смачивании снова начинали светиться.

Именно с Симомурой ровно полвека спустя и начиналась работа в области биолюминесценции лауреата премии «ВЫЗОВ» 2025 года.

Вклад лауреата

В рамках мегагранта Осаму Симомуры в Сибирском федеральном университете Илья Ямпольский отвечал за химическую часть работы.

В рамках этой коллаборации удалось изучить и установить механизмы люминесценции двух червей, обитающих в Красноярском крае. При этом оказалось, что у двух близких видов совершенно разные механизмы люминесценции.

Определить структуру молекулы, отвечающей за свечение люциферина червей оказалось непросто. Сначала при помощи методов ядерного магнитного резонанса и масс-спектрометрии, а также анализом биохимических путей удалось установить четыре фрагмента этой молекулы и места соединения этих фрагментов.

Составные фрагменты молекулы люциферина и потенциальные места их соединений

Затем методами органического синтеза Ямпольский с коллегами синтезировал все четыре варианта молекулы люциферина, которые соответствовали ЯМР-спектру и данным масс-спектрометрии, и найти ту, которая светится в присутствии люциферазы.

Четыре варианта структуры люциферина

Новым этапом в изучении «живого света» стала расшифровка структуры люциферина грибов, которую коллектив под руководством Ильи Ямпольского сделал в 2015 году – первым в мире. При этом предшественник люциферина был изначально найден в несветящихся грибах. Им оказался гиспидин, который в свою очередь получается из кофейной кислоты, после чего удалось расшифровать и весь биохимический путь люциферина – от кофейной кислоты до структуры оксилюциферина. Оказалось, что превращение люциферина в оксилюциферин происходит по механизму, похожему на ретро-реакцию Дильса-Альдера.

Механизм свечения люциферина с присоединением молекулы кислорода и последующим отщеплением СO2.

Группе Ямпольского удалось найти структуру еще одного люциферина, морского многощетинкового червя Odontosyllis, расшифрованного в 2019 году. Таким образом, лауреат увеличил количество известных науке люциферинов более чем в полтора раза.

После того, как в 2018 году Илья Ямпольский сделал полную расшифровку всего биохимического пути (оказалось, что ключевая молекула для производства люциферина грибов – кофейная кислота, также синтезируется и в растениях) и идентификацию всех четырех генов, участвующих в биолюминесценции различных грибов, возникла идея перенести всю эту цепочку в растительное царство.

Первые светящиеся растения были созданы в 1986 году, когда ген люциферазы светляка был при помощи генной инженерии встроен в табак, однако растение светилось слабо и только при внешней подпитке люциферином.

Группе Ильи Ямпольского удалось полностью встроить все гены, отвечающие за синтез самой люциферазы и производство люциферина грибов в различные растения, затем добиться усиления свечения в сотни раз путем тонкой «настройки» параметров биохимического каскада, включая частоты употребления кодонов, подбор регуляторных генетических элементов, метаболическую инженерию и направленную эволюцию ферментов. А затем и наладить коммерческий выпуск комнатных светящихся растений, параллельно продолжая научные исследования – поиск новых люциферинов и улучшение характеристик светящихся растений. Создание и коммерческое производство светящихся растений вошло в список лучших изобретений 2024 года по версии журнала Time и попало на обложку журнала.

Среди современных исследований группы Ямпольского – внедрение биохимического пути люминесценции грибов в млекопитающих и дрожжи, а также создание гибридных биохимических путей, сочетающих фрагменты, «позаимствованные» и у грибов, и у растений.

Применение

Создание коммерчески доступных светящихся комнатных растений (к сожалению, пока что продажа в России их не разрешена) – само по себе весьма крупный бизнес. Однако дальнейшее развитие технологии может привести к более интересным применениям. И речь даже не о потенциальном ботаническом саде-аттракционе в стиле фильма «Аватар», хотя это тоже возможный вариант, как и вариант летнего (или круглосуточного в случае южных регионов мира) уличного освещения при помощи люминесцентных деревьев.

Использование люминесценции вместо флуоресценции в качестве биомаркера позволяет избавиться от фонового света, присущего флуоресцентным системам, и не фототоксично. Открытые лауреатом люциферин-люциферазные системы широко применяются в биологии и биомедицинских исследованиях.

Разработанный Ямпольским метод комплексного переноса целых биохимических цепочек из царства в царство может быть в будущем использован для решения такой важнейшей проблемы, как фиксация азота самими растениями.

Литература:

Harvey, E. (1957). A History of Luminescence: From the Earliest Times Until 1900. Philadelphia: American Philosophical Society.

Poisson, Jacques (2010). "Raphaël Dubois, from pharmacy to bioluminescence". Rev Hist Pharm (Paris) (in French). 58 (365). France: 51–6. doi:10.3406/pharm.2010.22136

Harvey, E. Newton (1932). "The evolution of bioluminescence and its relation to cell respiration". Proceedings of the American Philosophical Society. 71: 135–141.

P. J. Herring: Systematic distribution of bioluminescence in living organisms. In: J Biolumin Chemilumin., 1(3), 1987

Основные статьи лауреата:

Living Light from Fungi. Stevani C.V., Zamuner C.K., Bastos E.L., de Nóbrega B.B., Soares D.M.M., Oliveira A.G., Shakhova E.S., Sarkisyan K.S., Yampolsky I.V., Kaskova Z.M. Journal of Photochemistry and Photobiology C: Photochemistry Reviews, 2024, 58, 100654.DOI: 10.1016/j.jphotochemrev.2024.1006543.

An Improved Pathway for Autonomous Bioluminescence Imaging in Eukaryotes. Shakhova E.S., Karataeva T.A., Markina N.M., Mitouchkina T.Y., Palkina K.A., Wood M.G., Hoang T.T., Hall M.P, Fakhranurova L.I., Perfilov M.M, Blokhina A.E., Malyshevskaia A.K., Gorbachev D.A.,Bugaeva E.N., Pletneva L.K., Babenko V.V., Balakireva A.V., Choob V.V., Encell L.P, Wood K.V., Yampolsky I.V., Sarkisyan K.S., Mishin A.S. Nature Methods, 2024, –, 1-5. DOI: 10.1038/s41592-023-02152-y4.

Structure Elucidation of Keroplatus (Diptera: Keroplatidae) Fungus Gnat Oxyluciferin. Kotlobay A.A., Dubinnyi M.A., Kovalchuk S.I., Makhin A.P., Miturich V.S., Lyakhovich M.S., Fontaine D.M., Southworth T.L., Shmygarev V.I., Yatskin O.N., Branchini B.R., Yampolsky I.V., Kaskova Z.M.Biochemical and Biophysical Research Communications, 2023, 676, 1-5. DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.07.0355.

Deazaflavin Cofactor Boosts Earthworms Henlea Bioluminescence. Petushkov V.N., Vavilov M.V., Ivanov I.A., Ziganshin R.H., Rodionova N.S., Yampolsky I.V., Tsarkova A.S., Dubinnyi M.A. Organic & Biomolecular Chemistry, 2023, 21, 415-427. DOI:10.1039/D2OB01946A6.

Plants with Genetically Encoded Autoluminescence. Mitiouchkina T., Mishin A.S., Somermeyer L.G., Markina N.M., Chepurnyh T.V., Guglya E.V.,Karataeva T.A., Palkina K.A., Shakhova E.S., Fakhranurova L.I., Chekova S.V., Tsarkova A.S.,Golubev Y.V., Negrebetsky V.V., Dolgushin S.A., Shalaev P.V., Melnik O.A., Shipunova V.O.,Deyev S.M., Bubyrev A.I., Pushin A.S., Choob V.V., Dolgov S.V., Kondrashov F.A., Yampolsky I.V., Sarkisyan K.S. Nature Biotechnology, 2020, 38, 944-946. DOI: 10.1038/s41587-020-0500-97.

Bioluminescence Chemistry of Fireworm Odontosyllis. A.A. Kotlobay, M.A. Dubinnyi, K.V. Purtov, E.B. Guglya, N.S. Rodionova, V.N. Petushkov, Y.V. Bolt, V.S. Kublitski, Z.M. Kaskova, R.H. Ziganshin, Y.V. Nelyubina, P.V. Dorovatovskii, I.E. Eliseev, B.R.Branchini, G. Bourenkov, I.A. Ivanov, Y. Oba, I.V. Yampolsky, A.S. TsarkovaProceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., 2019, 116, 38, 18911-18916.8.

Genetically Encodable Bioluminescent System From Fungi. Kotlobay A.A., Sarkisyan K.S., Mokrushina Y.A., Marcet-Houben M., Serebrovskaya E.O., Markina N.M., Somermeyer L.G., Gorokhovatsky A.Y., Vvedensky A., Purtov K.V., Petushkov V.N., RodionovaN.S., Chepurnyh T.V, Fakhranurova L.I., Guglya E.B., Ziganshin R., Tsarkova A.S., Kaskova Z.M., Shender V., Abakumov M., Abakumova T.O., Povolotskaya I.S., Eroshkin F.M, Zaraisky A.G., MishinA.S., Dolgov S. V., Mitiouchkina T.Y., Kopantzev E.P., Waldenmaier H.E., Oliveira A.G., Oba Y., Barsova E., Bogdanova E.A., Gabaldón T., Stevani C.V., Lukyanov S., Smirnov I.V., Gitelson J.I.,Kondrashov F.A., Yampolsky I.V..Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A, 2018,115, 50, 12728-12732.DOI: 10.1073/pnas.18036151159.

Mechanism and Color Modulation of Fungal Bioluminescence. Kaskova Z. M., Dörr F. A., Petushkov V. N., Purtov K. V., Tsarkova A. S., Rodionova N. S., Mineev K. S., Guglya E. B., Kotlobay A., Baleeva N. S., Baranov M. S., Arseniev A. S., Gitelson J. I., LukyanovS., Suzuki Y., Kanie S., Pinto S., Mascio P. Di, Waldenmaier H. E., Pereira T. A., Carvalho R. P., Oliveira A. G., Oba Y., Bastos E. L., Stevani C. V., Yampolsky I. V.Science Advances, 2017, 3, e1602847. DOI: 10.1126/sciadv.160284710.

The Chemical Basis of Fungal Bioluminescence. Purtov K.V., Petushkov V.N., Baranov M.S., Mineev K.S., Rodionova N.S., Kaskova Z.M., Tsarkova A.S., Petunin A.I., Bondar V.S., Rodicheva E.K., Medvedeva S.E., Oba Yuichi, Oba Yomiko, ArsenievA.S., Lukyanov S., Gitelson J.I., Yampolsky I.V.Angewandte Chemie International Edition, 2015, 54, 8124–8128. DOI: 10.1002/anie.201501779

" >

Реакция Дильса-Альдера

Идеологически «Дильс-Альдер» очень близок к первоначальной концепции клик-химии, которая, однако, не сработала. До сих пор, через четверть века после формулировки Шарплеса-Кольба-Финна, не существует некоего универсального набора реакций, который бы позволял быстро «собирать» молекулы, равно как и не существует универсального метода функционализации сложных молекул (способа, позволяющего заменить в произвольном месте сложной органической молекуле, например, группу -OH на -СH3, а -CH3 на -С2H5 или -Cl).

Однако изобретение Валерия Фокина (о котором чуть позже), с одной стороны, спасло саму концепцию, а с другой стороны, переопределило её.

Лучше всего понимание того, почему клик-химия названа так, дает сам лауреат в интервью журналу «Химия и жизнь»:

«Представьте себе популярную застежку фастекс, которую используют на рюкзаках. Она будет застегиваться всегда: в тепле, на снегу, на суше, под водой. И скреплять будет что угодно: клапан рюкзака, ремень сумки, брелок на телефоне. Собственно, слово «клик» появилось в названии именно по аналогии со звуком защелки, — говорит Валерий Фокин. — Теперь уменьшим нашу застежку до размеров молекулы. Защелка и пряжка будут химическими соединениями, как, например, азид и алкин. Они друг друга не замечают, пока не добавлена медь. И вот тогда они моментально защелкиваются, образуя замок из пяти атомов».

То есть в лице клик-химии вместо метода-конструктора, позволяющего собрать любую молекулу, химия, медицина и науки о жизни получили надежную молекулярную застежку, которая позволяет соединять совершенно разные фрагменты молекул. Что же это за застежка? Ей оказалась реакция, открытая еще в XIX веке, но изобретенная заново Валерием Фокиным (лауреат настаивает, что это было именно изобретение, а не открытие).

Клик-химия как застежка

Главная реакция клик-химии, или что сделал лауреат?

Сама реакция, о которой пойдет речь как оказалось, была открыта ещё в 1893 году американским химиком Артуром Михаэлем. Это – реакция присоединения между азидами и алкинами с образованием 1,2,3-триазолов. В 1960-году Рольф Хьюсген детально исследовал азид-алкиновое присоединение, за что реакция получила его имя.

Азид-алкиновое циклоприсоединение по Хьюсгену – требует продолжительного времени и повышенной температуры

Однако эта реакция требовала нагревания, шла достаточно капризно и долго: у её первооткрывателей для синтеза требовалась температура около 100 градусов Цельсия и почти сутки нагрева (18 часов).

В 2002 году с разницей в несколько недель вышло две независимые статьи: Мортена Мёльдаля и Валерия Фокина, которые показали, что азид-алкиновое циклоприсоединение может катализироваться одновалентной медью. Однако Мёльдаль работал напрямую с медью (I), а реакцию проводил в смолах – в твердой фазе. Работа Фокина была совсем иной. Гениальная догадка – реакцию можно проводить, получая Cu (I) in situ. Достаточно взять немного медного купороса и… обыкновенную аскорбинку. Да, для реакции Фокин просто взял порошок аскорбиновой кислоты, который пил сам.

Оказалось, что катализируемое медью азид-алкиновое циклоприсоединение (CuAAC) полностью удовлетворяет всем условиям «реакция для клик-химии». Идет всегда и везде, с почти идеальным выходом, и только в присутствии двух этих компонентов – ионы меди (II) и аскорбиновая кислота. В руках химиков, медиков, фармакологов, генетиков и биологов оказался инструмент, который позволял не только получать триазолы, но и «сшивать» фрагменты различных биомолекул. Однако Нобелевскую премию 2022 года получили Барри Шарплесс (соавтор Фокина по статье, но всегда подчеркивавший, что CuAAC – «на 100% - творение Фокина единолично»), Мортен Мёльдаль и Каролин Бертоцци, создавшая вариант азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемого напряжением – для этого нужен напряженный циклоалкин, например, циклооктин. Каролин стала первым ученым, указавшим на особую интертность, «биоортогональность» органических азидов.

Тем не менее, практика и время показали, что из всех «клик-реакций» действительно «кликабельной» оказалась CuAAC Валерия Фокина.

Практические приложения CuACC

В органической химии CuACC стала самой главной реакцией синтеза триазолов: с 2001 по 2025 год в химической литературе описано более 27 тысяч синтезов с образованием триазольного цикла, из которых 25 тысяч было синтезировано при помощи реакции азид-алкинового присоединения, катализируемого медью в присутствии аскорбиновой кислоты.

Способность CuACC «пришивать» функциональные фрагменты молекул – терапевтические агенты, флуоресцентные маркеры и так далее – к нужным участкам живой клетки начала активно использоваться в науках о жизни. Например, в 2008 году метод был использован для визуализации процесса синтеза ДНК – без использования радиоактивных меток или антител и без денатурации ДНК, а в 2010 году СuACC использовался для того, чтобы in situ визуализировать синтез белка в живых нейронах.

Одно из важных практических применений CuACC, спасающее тысячи жизней ежегодно – препарат «Троделви» (фармакологическое наименование – сацитузумаб говитекан), коньюгат моноклонального антитела для лечения трижды негативного рака молочной железы.

Схема «привеска» к антителу в молекуле препарата Троделви. Автор: Алексей Паевский, Syed, Y.Y. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs 80, 1019–1025 (2020).

Этот сложный препарат состоит из антитела, которое избирательно связывается с кальциевым каналом, в огромных количествах появляющегося именно в опухолевых клетках. На это антитело «навешены» целых семь активных метаболитов химиотерапевтического препарата иринотекана, которые действуют в тысячу раз сильнее самого препарата. Антитело «привозит» эти молекулы строго в клетки опухоли и «сбрасывает» их при помощи гидролиза мостиков, которым химиотерапевтические агенты привязаны к антителу. А «защелка», крепящая семь противоопухолевых «бомб» к антителу – это реакция алкин-азидного присоединения, изобретенная Фокиным.

Выражаясь метафорически, если химиотерапия – это ковровая бомбардировка, наносящая вред всему организму – и только чуть больший самой опухоли, то созданный при помощи метода CuACC препарат – это высокоточное оружие. Выручка от продажи препарата сейчас уже превышает миллиард долларов в год.

Еще одно применение метода, используемое ежедневно – это секвенирование (установление порядков нуклеотидов) ДНК или РНК. Один из новых методов секвенирования использует клик-реакцию для «прочтения» генетического кода.

ClickSeq – это метод секвенирования РНК, который использует биоконъюгацию в качестве альтернативы фрагментации на этапе подготовки библиотеки, что позволяет снизить частоту ошибок по сравнению со стандартными методами секвенирования. Метод коммерциализован и используется в стандартных секвенаторах.

Литература:

Л. Стрельникова. Метод Фокина — Шарплесса. Идеальная химия и совсем не идеальная премия. «Химия и жизнь», 2022 № 10

Kolb H.C., Finn M.G., Sharpless K.B. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004.

Huisgen, R. (1961). Centenary Lecture - 1,3-Dipolar Cycloadditions. Proceedings of the Chemical Society of London: 357. doi:10.1039/PS9610000357.

Christian W. Tornøe; Caspar Christensen & Morten Meldal (2002). Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides. Journal of Organic Chemistry. 67 (9): 3057–3064. doi:10.1021/jo011148j

https://hij.ru/read/29754/?ysclid=miwpyw5sag975638598

A. Salic, T. J. Mitchison PNAS 2008

Dieterich, D., Hodas, J., Gouzer, G. et al. In situ visualization and dynamics of newly synthesized proteins in rat hippocampal neurons. Nat Neurosci 13, 897–905 (2010). https://doi.org/10.1038/nn.2580

Syed, Y.Y. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs 80, 1019–1025 (2020). https://doi.org/10.1007/s40265-020-01337-5

https://www.illumina.com/science/sequencing-method-explorer/kits-and-arrays/clickseq.html

Routh A., Head S. R., Ordoukhanian P. and Johnson J. E. (2015) ClickSeq: Fragmentation-Free Next-Generation Sequencing via Click Ligation of Adaptors to Stochastically Terminated 3'-Azido cDNAs. J Mol Biol 427: 2610-2616

Chang M. W., Okulicz J. F., Johnson J. E. and Torbett B. E. (2015) CoVaMa: Co-Variation Mapper for disequilibrium analysis of mutant loci in viral populations using next-generation sequence data. Methods 91: 40-47

Основные публикации лауреата:

Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective "Ligation" Of Azides and Terminal Alkynes Angew.Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599.

Whiting, M.; Fokin, V. V. Copper-Catalyzed Reaction Cascade: Direct Conversion of Alkynes into N-Sulfonylazetidin-2-Imines Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45,3157-3161.

Cassidy, M. P.; Raushel, J.; Fokin, V. V. Practical Synthesis of Amides from in Situ Generated Copper(I) Acetylides and Sulfonyl Azides Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3154-3157.

Worrell, B.T.; Malik, J.A.; Fokin, V.V. Direct Evidence of a Dinuclear Copper Intermediate in Cu(I)-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloadditions. Science 2013, 340, 457-460.

Rillahan, C. D.; Macauley, M. S.; Schwartz, E.; He, Y.; McBride, R.; Arlian, B. M.; Rangarajan, J.; Fokin, V. V.; Paulson, J. C. Disubstituted sialic acid ligands targeting siglecs CD33 and CD22associated with myeloid leukaemias and B cell lymphomas Chem. Sci. 2014, 5, 2398.

Oakdale J.S.; Sit R.K., Fokin V.V. Ruthenium-Catalyzed Cycloadditions of 1-Haloalkynes with Nitrile Oxides and Organic Azides: Synthesis of 4-Haloisoxazoles and 5-Halotriazoles. Chem - Eur J.2014; 20, 11101.

Dong J., Sharpless K.B., Kwisnek L, Oakdale J.S., Fokin V.V. SuFEx-Based Synthesis of Polysulfates. Angew Chem, Int Ed. 2014; 53, 9466.

Arunrungvichian, K.; Boonyarat, C.; Fokin, V. V.; Taylor, P.; Vajragupta, O. Cognitive Improvements in a Mouse Model with Substituted 1,2,3-Triazole Agonists for Nicotinic AcetylcholineReceptors. ACS Chem. Neurosci. 2015, 6, 1331.

Oakdale, J. S.; Kwisnek, L.; Fokin, V. V. Selective and Orthogonal Post-Polymerization Modification using Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx) and Copper-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition(CuAAC) Reactions. Macromolecules 2016, 49, 4473.

Eremin, D. B., Fokin, V. V., “On-Water Selectivity Switch in Microdroplets in the 1,2,3-Triazole Synthesis from Bromoethenesulfonyl Fluoride.” J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 18374-18379.

Aggarwal, S., Richards, W. J., Fokin, V. V., “Generation and Aerobic Oxidation of Azavinyl Captodative Radicals.” J. Am. Chem. Soc. 2023, 145 (45), 24452–24458.

Aggarwal, S., Vu, A., Eremin, D. B., Persaud, R., Fokin, V. V., “Arenes participate in 1,3-dipolar cycloaddition with in situ-generated diazoalkenes.” Nat. Chem. 2023, 15, 764-772.

Grotsch, K., Sadybekov, A. V., Hiller, S., Zaid, S., Eremin, D., Le, A., Liu, Y., Smith, E. C., Illiopoulis-Tsoutsouvas, C., Thomas, J., Aggarwal, S., Pickett, J. E., Reyes, C., Picazo, E., Roth, B. L.,Makryannis, A., Katritch, V., Fokin, V. V., “Virtual Screening of a Chemically Diverse “Superscaffold” Library Enables Ligand Discovery for a key GPCR Target.” ACS Chem. Biol. 2024 19 (4), 866–874.

Majumder, T., Eremin, D.B., Delibas, B., Sarkar, A., Fokin, V., and Dawlaty, J.M. Calibrating the Oxidative Capacity of Microdroplets. Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202414746

Ключевые 9 из 31 патента лауреата:

1. Fokin V. V., Sharpless K. B., Green L. G., Rostovtsev V. V., Himo F. Copper-Catalyzed Ligation of Azides and Acetylenes. U. S. Patent 7,375,234 (2008)

2. Fokin V. V., Sharpless K. B., Green L. G., Rostovtsev V. V., Himo F. Copper-Catalyzed Ligation of Azides and Acetylenes. U. S. Patent 7,763,736 (2010)

3. Fokin, V.V., Jia, G., Sharpless, K.B. Ruthenium-Catalyzed Cycloaddition of Alkynes and Organic Azides, U.S. Patent 8,372,986 (2012).

4. Fokin, V., Finn, M.G.; Sharpless, K.B. Polymeric Materials via Click Chemistry, U.S. Patent 8,101,238 (2012).

5. Gastaminza, P., Chisari, F.V., Pitram, S.M., Fokin, V.V.,Sharpless, K.B., Krasnova, L.B., Dong, J.: Preparation and Compositions of Piperazine Compounds as Inhibitors of Hepatitis C Virus Infection. Patent WO2010014744A1 (2010).

6. Hein J.E., Tripp J.C., Krasnova L., Sharpless K.B., Fokin V.V.; Copper Catalyzed Cycloaddition of Organic Azides and 1-Haloalkynes to Prepare 1,2,3-Triazoles. Patent WO2011019799A2 (2011).

7. Taylor, P., J. Yamauchi, T. T. Talley, K. Arunrungvichian, O. Vajragupta and V. Fokin (2016). Preparation of Substituted 1,2,3-Triazoles as Selective Α7 Nicotinic Receptoragonists WO2016154434A1

8. Taylor, P., Radic, Z., Fokin, V. Catalytic Scavengers of Organophosphates to Potentiate Butyrylcholinesterase (Hbche) as a Catalytic Bioscavenger and Methods Formaking and Using Them. US 10,172,831 (2018)

9. Taylor, P., Camacho-Hernandez, G., Sharpless, K., Finn, M. G., Fokin, V. Selective alpha-7 Nicotinic Receptor Agonists and Methods for Making Andusing them US 10,308,638 (2019) 10. Katritch, V., Fokin, V. V., Zaidi, S., Thomas, J. Preparation of Opioid Receptor Antagonoists. WO2021178405 (2021).

" >

CAS REGISTRY, сейчас известно более 50 миллионов органических соединений и 5 миллионов неорганических.

Такой перевес в сторону органических веществ обусловлен уникальной способностью атомов углерода соединяться в цепочки друг с другом и с другими атомами. Длина таких цепочек может быть разной. Например, в полимерных материалах максимальная длина цепочки связей может составлять десятки и сотни тысяч атомов углерода, в то время как цепочки из атомов соседа углерода по периодической таблице — кремния (Si) — могут содержать не больше нескольких десятков связей Si- Si, которые к тому же легко разрушаются, самопроизвольно вступая в различные химические реакции. При этом цепочки из атомов углерода могут ветвиться или даже замыкаться в циклы, которые иногда называют кольцами.

Химические реакции, в которых участвуют органические соединения, условно делят на два типа. Одни изменяют углеродный каркас молекулы, другие добавляют к нему группы атомов, не меняя его структуру. Эти группы могут содержать разное число атомов разных химических элементов и влияют на способность молекулы вступать в реакции с другими веществами и на все ее другие свойства.

Например, карбоксильная группа (-COOH) придает молекуле кислотные свойства, а аминогруппа (-NH2) делает молекулу основанием (в противоположность кислоте). Эти группы называют функциональными, а процесс их присоединения — функционализацией молекулы. Поэтому обнаружение или синтез нового углеродного каркаса может привести к открытию целого класса новых соединений.

АРОМАТИЧНЫЕ ЦИКЛЫ КАК ЧАСТНЫЙ СЛУЧАЙ ЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Среди циклических соединений углерода есть те, которые обладают уникальной структурой и химическими свойствами. представляющая собой шестичленный ненасыщенный углеродный цикл, обладает ароматичностью. Так это свойство назвал Вильгельм фон Хофман в 1855 году, потому что первые открытые ароматические соединения, такие как бензол, стирол, фенол, анилин и нафталин, имели резкий запах.

В ароматических соединениях связи между атомами углерода перестают быть локальными и перераспределяются на весь цикл из-за квантово-механического объединения электронных орбиталей. Это кардинально меняет реакционные свойства молекулы. Ароматические фрагменты очень стабильны и могут повышать общую стабильность соединения.

КАКИМИ БЫВАЮТ ГЕТЕРОЦИКЛЫ

Гетероциклические соединения, или гетероциклы, — это циклические соединения, которые содержат в своем каркасе гетероатомы (элементы кроме углерода и водорода).

Например, Бругнателли в 1818 году выделил аллоксан (2) — производное бипиридина, гетероцикла с двумя атомами азота, — окислением мочевой кислоты (1). В 1838 году было получено первое производное фурана, гетероцикла с одним атомом кислорода, — фурфурол (3) — реакцией сахара с серной кислотой. Позже, в 1870 году, Перкин синтезировал бензофуран из кумарина. На момент открытия структурные формулы этих соединений не были известны, поэтому их гетероцикличность не привлекла особого внимания, и они в основном использовались для получения красок.

Позже выяснили, что некоторые гетероциклы тоже могут быть ароматичными. Это происходит благодаря неподеленной электронной паре гетероатома, которая взаимодействует с орбиталями углерода.

Однако химические свойства ароматических гетероциклов отличаются от углеродных, поскольку атомы неэквивалентны и вносят неравный вклад в общую систему связей. Например, в циклопентадиенильном анионе ароматичность помогает равномерно распределить отрицательный заряд по всем углеродным атомам. В пирроле (пятичленном цикле с атомом азота), который тоже ароматичен, условно положительный заряд локализуется на атоме азота, а условно отрицательный распределяется по атомам углерода. Эти заряды влияют на механизмы реакций, в которые может вступать молекула: разные функциональные группы предпочитают присоединяться к более положительным или отрицательным областям. Таким образом, гетероатомы в цикле изменяют химическое поведение молекулы.

Во второй половине XX века ученые активно занялись изучением гетероциклов. В 1951 году появились правила Чаргаффа, описывающие, как нуклеотиды соединяются в молекуле ДНК. Эти нуклеотиды — пиримидиновые и пуриновые основания — гетероциклы с атомами азота. По правилам Чаргаффа в ДНК должно быть равное количество этих оснований. Такая тесная связь ДНК и гетероциклов дала понять, что те играют ключевую роль в жизненных процессах всех существ. Кстати, некоторые из незаменимых природных аминокислот, а именно гистидин, тирозин и триптофан, тоже содержат в своей структуре гетероциклы.

Так как гетероциклические соединения широко распространены в живых организмах, велик шанс получить на их основе новые биосовместимые вещества — вещества, которые не вступают в нежелательные химические реакции с молекулами организма, нарушая его нормальную работу. Требование биосовместимости является одним из первых требований к лекарственным препаратам. Биосовместимыми считаются соединения с атомами азота и кислорода. Так что задача ученых — получить как можно больше таких веществ при минимальных усилиях.

Многие гетероциклические соединения применяют в качестве лекарственных препаратов. А поскольку связи «углерод — азот», «азот — азот» и «азот — кислород» обладают высокой энергией, на основе этих соединений можно создавать энергоемкие материалы.

Исторически энергоемкие материалы создавались в основном за счет присоединения функциональных групп (преимущественно нитро –NO2, азо- −N=N−, азид −N−=N+=N− и нитрат −ONO2) к уже известным углеродным каркасам. Так были получены такие знаменитые энергоемкие вещества, как тринитротолуол и тринитроглицерин. В погоне за новыми значениями энергоемкости были получены октанитрокубан и CL-20, которые действительно обладают рекордными значениями энергоемкости, но, к сожалению, являются слишком неустойчивыми для инженерных применений. Развитие энергоемких материалов за счет увеличения функциональных групп стало заходить в тупик.

Нужно было как-то одновременно включать в структуру большое число энергоемких связей с азотом и углеродом и при этом сохранять молекулу устойчивой. Выходом из положения стало рассмотрение углеродных каркасов на основе гетероциклов, которые можно улучшать и за счет изменения структуры самого гетероцикла, и за счет функционализации. Тем не менее вариативность возможных соединений не бесконечна. Добавление большого числа гетероатомов даже в самые стабильные ароматические гетероциклы снижает устойчивость молекулы. Это делает создание разветвленных, насыщенных гетероатомами химических соединений сложной и в то же время интересной задачей.

Леонид Ферштат из Института органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН занимается созданием новых гетероциклических каркасов и получением на их основе разнообразных полезных веществ. И самое важное в его работе, как и в работе любого химика, — разработать наиболее простой метод их синтеза. Если соединение образуется в смеси с другими продуктами реакции, то его доля должна быть значительной (этот параметр называется выходом реакции). При этом, если вещество получается в результате многих стадий с низким выходом, исследовать его производные нецелесообразно (за исключением случаев, когда оно имеет большее практическое значение). Поскольку каждый гетероциклический каркас может иметь множество производных, простота его получения определяет возможность синтеза целого класса соединений.

ЧТО ТАКОЕ ФУРОКСАНЫ

Леонид Ферштат применяет в своей работе новые подходы для поиска и синтеза веществ на основе азот-кислородных гетероциклических каркасов, производных фуроксана (1,2,5-оксадиазол-2-оксил) и фуразана (1,2,5- оксадиазол). На базе своих методик ученый создает обширные библиотеки веществ, которые включают данные об их биологической активности и физико- химических свойствах. Ряд соединений этих классов известны уже несколько десятилетий и служат для создания лекарств, обладающих антимикробными и антипролиферативными свойствами. Пример — сосудорасширяющее средство ипрамидил.

КАК РАНЬШЕ ИССЛЕДОВАЛИ ФУРОКСАНЫ

Функционализация фуроксановых и фуразановых колец хорошо изучена. Существует пять основных способов создания замещенных фуроксанов, и все они заключаются во вводе заместителей до «замыкания» гетероцикла. Причем у каждого из способов довольно ограниченный список подходящих к использованию функциональных групп. Функционализация после замыкания цикла в ряде случаев может привести к его обратному раскрытию. К настоящему времени науке известны десятки реакций с участием фуроксановых производных, химии фуроксанов посвящены крупные монографии и обзоры. Однако низкая устойчивость фуроксанового цикла усложняет создание функционализированных молекул с более чем одним фуроксановым гетероциклом. Поэтому в последние годы ученые сосредоточились на создании новых соединений с несколькими гетероциклами 1,2,5-оксадиазолов, связанных углерод-углеродной связью или азотным мостиком.

ИССЛЕДОВАНИЯ ФУРОКСАНОВ

До исследований Ферштата интерес сотрудников Лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН вызывали амино- и нитрофуроксаны. С одной стороны, они могли выступать в качестве компонентов энергоемких составов, с другой — они проявляют широкий спектр биологической активности (антибактериальной, антигельминтной, фунгицидной и т.д.). Аминофуроксаны рассматривались и как перспективные прекурсоры: аминогруппа может окисляться до нитрогруппы и других азопроизводных. Ацилированные производные аминофуроксанов могут превращаться в другие гетероциклы, высвобождая нитрогруппу.

ОБЗОР ОСНОВНЫХ РАБОТ ЛАУРЕАТА

Леонид Ферштат создал простые способы синтеза множества полигетероциклических соединений. Под его руководством разработали метод получения целой серии фуроксанил-тетразолиевых солей. Так как фуроксан не может быть анионом (отрицательно заряженной частицей) сам по себе, к нему присоединили тетразолиевую группу, которая придает полученной структуре нужные свойства. При этом, варьируя противоион, можно создавать различные по свойствам материалы.

Синтез начинается с реакции [3+2]-циклоприсоединения азид-аниона к легко синтезируемому из коммерчески доступных прекурсоров цианофуроксану, затем проводится двойной метатезис с различными аммониевыми катионами. Это позволяет получать целую серию солей по одной методике.

Функционализация другого класса соединений — (1,2,4-триазолил)-фуроксанов — сложна из-за риска разрушения молекулы при присоединении функциональной группы. Ранее были известны только (1,2,4-триазолил)- фуразаны, а их фуроксановые аналоги создать не удавалось. Группа Ферштата разработала метод двухстадийного синтеза широкого спектра функциональных производных (1,2,4-триазолил)-фуроксанов. Исследователи предложили добавлять гидразин к нитрильной группе цианофуроксанов. В результате образуются амидразоны, которые затем конденсируются с ангидридами различных карбоксикислот. По методике можно с высоким выходом получить целый класс различных (1,2,4-триазолил)-фуроксанов для дальнейшего исследования их свойств.

В лаборатории Ферштата разработали способ получения недоступного ранее класса соединений — азофуроксанов. В этих полигетероциклических соединениях гетероциклы соединены не углеродной связью, а азотным мостиком (–N=N–). Азогруппа обладает высокой энергией связи и легко распадается, высвобождая энергию и образуя молекулу азота N2. По предложенному методу нитрофуроксан (способ получения которого хорошо известен) сперва селективно восстанавливают до аминофуроксана с помощью хлорида олова (II).

Далее аминогруппа окисляется до азогруппы в присутствии гипогалогенидов, получаемых электрохимическим окислением. Это позволяет с высокими выходами синтезировать азофуроксаны с разными функциональными группами, что сильно расширяет ряд новых доступных веществ этого класса.

В лаборатории Ферштата также разработали эффективные методы синтеза ранее неизвестных (1,2,5-оксадиазолил) диазониевых солей и предложили не только рабочий, но и высокоэффективный однореакторный способ получения малоизученных производных азасиднонов (1,2,3,4-оксатриазолий-5-олатов) через каскадные преобразования ароматических и гетероциклических аминов. Для синтеза (1,2,5- оксадиазолил) диазониевых солей и азасиднонов нитровали амино-1,2,5-оксадиазолы с помощью NOBF4 в трифлороуксусной кислоте. Азасидноны фуроксана были получены впервые.

Группа Ферштата разрабатывает гибридные подходы для получения ранее недоступных гетероциклических соединений. Например, с помощью электрического тока, или электрохимического окисления, были получены 1,2,3-триазол-1-оксиды, которые долгое время не получалось синтезировать простыми способами. Образование химической связи может происходить с отдачей электрона — такой процесс называется окислением. Электрон может «отобрать» специальный реагент — окислитель. Трудности получения 1,2,3-триазол-1-оксидов связаны с невозможностью прямого окисления в них гетероцикла. Поэтому для их синтеза окисляли оксиминогидразон в присутствии переходных металлов. Этот метод токсичен и малоэффективен, из-за чего 1,2,3-триазол-1-оксиды оставались малоизученными.

Группе Ферштата удалось подобрать условия для селективного образования связи N- N в 1,2,3-триазол-1-оксидах с помощью электрохимического окисления. Отличие электрохимического окисления от обычного заключается в том, что молекула отдает электроны в результате взаимодействия с заряженным электродом, подключенным к внешнему источнику тока. Благодаря этому ученые создали целую серию функционализированных веществ. Также им удалось получить ранее практически не исследованный подкласс мезоионных гетероциклов — 1,2,3-триазол-1-имины. Подход позволяет получать множество новых соединений в одну стадию.

1,2,3-триазолы и их производные используются в качестве ингибиторов коррозии и функциональных групп для полимерных материалов. Однако наиболее важная роль у них в качестве лекарственных препаратов, способных генерировать оксид азота (II). Оксид азота (II) участвует в большом количестве процессов в организме — от расширения сосудов и заживления ран до передачи сигналов между нейронами. В 1998 году за открытие роли NO в регуляции организма присудили Нобелевскую премию по физиологии или медицине. Доноры NO — это достаточно стабильные вещества, которые проникают в целевой орган или ткань и выделяют NO, прибыв на место. NO, являясь сигнальной молекулой, достигает рецепторов и провоцирует в зависимости от ткани или органа ответ организма. На этом свойстве основывается действие многих препаратов, например нитроглицерина или виагры.

Расширяя химию фуроксанов, коллектив под руководством Леонида Ферштата также разработал метод получения стабильных бифуроксанов. Синтез начинается с 4- аминофуроксана-3-карбоксиамида, получать который научились только в 2003 году. Тандемное диазотирование и азоприсоединение дают азидофуроксан, который после дегидрирования превращается в нитрил. Затем нитрильная группа преобразуется в (фуроксанил)-хлороксим, который в одну стадию конвертируется в ранее труднодоступный динитрофуроксан, поддающийся изомеризации. Хотя 4,4’-динитро- 3,3’-бифуроксан был известен ранее, его удавалось получить лишь в нескольких миллиграммах с низкой степенью воспроизводимости методов.

Метод, разработанный в группе Ферштата, позволил получать это вещество с высоким выходом. В ходе исследований выяснилось, что соединение обладает большим запасом энергии, значительно превосходящим известные аналоги.

Разработанные Леонидом Ферштатом стратегии синтеза гетероциклических соединений дали возможность получить и охарактеризовать новые, недоступные ранее классы соединений. Библиотеки данных о полученных веществах и способах их получения помогают специалистам из смежных областей в поиске и разработке новых материалов в медицине и других важных прикладных науках. Эти исследования существенно обогатили мировую науку в области химии гетероциклических соединений.

Семен Кузовчиков

" data-detailinfo="Человеческое общество существовало и существует благодаря умению извлекать органические вещества — например, добывать уголь и нефть для получения энергии или получать из растений биологически активные соединения для лечения болезней. Со временем люди научились изменять химию этих веществ, улучшать их свойства. Но человечеству требуется все больше разнообразных типов материалов, и химики-исследователи стали создавать рукотворные органические вещества, которые уже не встречаются в природе.

Первоначально органическая химия была преимущественно химией соединений углерода. Со временем химики научились добавлять в углеродный «каркас» атомы других элементов, а также создавать молекулярные «кольца» (циклы) с их участием, что сильно расширило спектр возможных соединений и их свойств. Возможность варьировать последовательность и сочетания элементов в органической молекуле, изменять число атомов в циклах и сочетать различные макро- и микроциклы сделали это направление — химию гетероциклических соединений — одним из самых бурно развивающихся.

Леонид Ферштат из Института органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ) работает именно в этой области. Он создает и применяет новые подходы для поиска и синтеза веществ на основе азот-кислородных гетероциклических каркасов, например фуроксанов и фуразанов, изучает связи «азот — азот» и «азот — кислород», внутри- и межмолекулярные взаимодействия, биологическую активность этих соединений.

Он и его коллеги, в частности, разработали эффективные методы синтеза ранее неизвестных (1,2,5-оксадиазолил) диазониевых солей, реализовали однореакторный способ конструирования малоизученных производных азасиднонов (1,2,3,4-оксатриазолий-5-олатов) на основе каскадных трансформаций различных ароматических и гетероциклических аминов. В 2020 году он и его научная группа получили 4,4’-динитро-3,3’-бифуроксан — вещество с большим запасом энергии, значительно превосходящим известные аналоги.

Группа Ферштата также разрабатывает и гибридные подходы: ученые получили 1,2,3-триазол-1-оксиды путем электрохимического окисления, что значительно проще технологически, чем «чисто химические» способы. Недавно сотрудникам лаборатории Ферштата удалось с использованием такого электрохимического подхода получить ранее практически не изведанный подкласс мезоионных гетероциклов — 1,2,3-триазол-1-иминов.

Ферштат создал методы получения гетероциклических ионных жидкостей с высоким содержанием азота. Такие соединения, по сути представляющие собой «жидкие соли», обладают дополнительными преимуществами, включая высокую термическую стабильность, низкую летучесть и безопасность для окружающей среды. Исследования, проведенные в лаборатории Ферштата, служат реализации концепции устойчивого развития для получения практически значимых функциональных материалов органической природы.

Еще одно направление работы Ферштата — поиск потенциальных лекарственных средств среди азотсодержащих гетероциклов. В частности, он и его коллеги получили библиотеку гетероциклических доноров оксида азота (II) (NO) — важного регулятора клеточного метаболизма в организме человека.

Оксид азота (II) участвует в большом количестве процессов в организме — от расширения сосудов до заживления ран и передачи сигналов между нейронами. В 1998 году за открытие роли NO в регуляции расширения кровеносных сосудов была присуждена Нобелевская премия по физиологии или медицине. Благодаря этому открытию было создано множество препаратов, в частности виагра.

Разработка новых NO-доноров, в особенности адресных препаратов, способных высвобождать оксид азота в организме в нужном месте, в нужное время и с нужной скоростью, даст медикам способ точной регулировки многих процессов в организме. Такие вещества, например, смогут снижать риск появления тромбов в сосудах, подавлять рост некоторых типов рака. Азасидноны и 1,2,3-триазол-1-оксиды, созданные группой Ферштата, — перспективная платформа для решения таких задач." >

В 1950-е годы первые попытки использовать этот вид лечения опухолей проводили с помощью пучка нейтронов от ядерных реакторов. Только они могли выделить и обеспечить требуемый поток так называемых резонансных нейтронов нужной энергии (от 1 до 30 килоэлектронвольт), которые захватываются бором-10 с гораздо большей вероятностью, чем нейтроны других энергий. Их называют надтепловыми, или эпитепловыми, нейтронами.

Впрочем, ранние клинические испытания, которые проводились профессорами Фарром и Свитом в США с 1951 по 1961 год на специально построенных ядерных реакторах в Брукхейвенской национальной лаборатории и Массачусетском технологическом институте, не продемонстрировали терапевтическую эффективность метода. Причина заключалась в недостаточно эффективных борсодержащих препаратах, которые не могли обеспечить высокую концентрацию бора в опухолевых клетках. Из-за этого пациент получал высокое фоновое облучение, а терапевтический эффект при этом был минимальный.

В 1970–1980-е годы японский врач Хироши Хатанака одним из первых добился успехов в лечении злокачественных опухолей, проводя операции, а затем облучая пациента нейтронами прямо в здании ядерного реактора. Подобные эксперименты затем проводились на реакторах научных центров в США, Финляндии, Швеции, Голландии, Аргентины и Чехии. В России в 2000-х годах на исследовательском реакторе ИРТ в МИФИ совместно с Клиникой экспериментальной терапии Российского онкологического центра РАМН проводилось лечение собак с меланомой ротовой полости методом. Полная регрессия опухоли наблюдалась у 78% собак. Однако по политическим и экономическим причинам большинство этих программ было свернуто. Медики и ученые переключились на другой источник нейтронов — ускорители частиц.

Во всех ускорителях, в том числе и на Большом адронном коллайдере, заряженные частицы разгоняются под действием электрических и магнитных полей. Но нейтрон не имеет электрического заряда, поэтому на ускорителях сперва получают поток протонов (или дейтронов — ионов дейтерия), который затем бомбардирует мишень, где уже возникают нейтроны. Но физики, пытаясь создать ускорители для онкологов, столкнулись со множеством проблем. В частности, им не удавалось получить избирательно поток резонансных нейтронов в нужном интервале энергии: пучок не был достаточно интенсивен, а также мишень, генерирующая нейтроны, слишком быстро деградировала под действием потока протонов.

Ученые из Института ядерной физики имени Г.И. Будкера Сибирского отделения РАН под руководством Сергея Таскаева создали компактный ускорительный источник нейтронов нового типа. Установка, получившая название VITA, состоит из ускорителя и литиевой мишени, генерирует эпитепловые нейтроны, идеально подходящие для БНЗТ, и может размещаться прямо в клинике.

Особенностью конструкции является отсутствие ускорительных труб, вместо которых используются промежуточные электроды в виде вложенных друг в друга соосных цилиндров, закрепленные на единственном проходном изоляторе.

«Такая конструкция напоминает кочан капусты, где кочерыжка — это проходной изолятор, а листья — электроды», — объясняет Сергей Таскаев в книге «Ускорительный источник нейтронов VITA».

Команда Таскаева расположила межэлектродные изоляторы подальше от пучка заряженных частиц для улучшения высоковольтной прочности установки, при этом в ускорительном зазоре ученым удалось обеспечить высокий темп ускорения и увеличить ток пучка ионов за счет близкого размещения электродов.

В ускоритель вводят отрицательные ионы водорода, которые разгоняются под действием постоянного электрического поля и попадают в газовую «обдирочную» мишень. Здесь происходит взаимодействие ионов с газом, чаще всего аргоном, что приводит к удалению электронов и формированию протонного пучка. На устройство обдирочной мишени Сергей Таскаев получил патент.

Хотя подобные газовые мишени в таких установках традиционно считались проблемными из-за сопутствующего образования нежелательных продуктов реакции, разработчики VITA смогли превратить этот элемент в одно из преимуществ конструкции. Благодаря обдирочной мишени ученым удалось повысить электрическую прочность установки, а также проводить диагностику пучка в реальном времени благодаря свечению, вызываемому взаимодействием пучка протонов с газом. При этом газовый десорбер выполняет основную функцию. Он обеспечивает до 95% конверсии отрицательных ионов в протоны. Это позволяет достигать высокой интенсивности протонного пучка (почти 10 миллиампер), необходимой для эффективной генерации нейтронов в литиевой мишени.

Вторичные частицы, образующиеся в процессе взаимодействия с газом (например, положительно заряженные ионы аргона), были сведены к минимуму благодаря оптимизации давления в камере. Это обеспечило подавление вторичных частиц по отношению к току основного пучка в 2000 раз. Пониженное давление в установке VITA поддерживалось на уровне 10-7 миллиметров ртутного столба, что значительно снижает вероятность взаимодействия протонов с остаточными молекулами газа. Это не только уменьшает генерацию вторичных частиц, но и минимизирует потери энергии основного пучка.

После обдирочной мишени ионы водорода — протоны — ускоряются тем же электрическим полем, что и инжектируемые отрицательные ионы водорода (поэтому эту схему называют тандемной) и попадают на литиевую мишень. Эта мишень состоит из нескольких слоев: тонкого слоя чистого лития — для генерации потока нейтронов, субстрата из меди — для эффективного отвода тепла, а также промежуточного слоя из тантала, устойчивого к радиационным повреждениям и образованию пузырьков водорода под поверхностью металла ( блистерингу), которые уменьшают теплопередачу и могут привести к разрушению мишени.

Подобная конструкция обеспечивает длительную стабильную работу мишени и минимизирует загрязнение рабочей области радионуклидом бериллий-7, образующимся в результате реакции. Благодаря эффективному охлаждению и точной настройке мишень позволяет генерировать стабильный поток нейтронов, достаточный для лечения сотен пациентов.

В результате ученым удалось с помощью установки VITA получить стабильный поток нейтронов — около миллиарда на квадратный сантиметр в секунду с нужной для БНЗТ энергией при токе протонного пучка 10 миллиампер. При этом соотношение потоков тепловых и эпитепловых нейтронов составляет 1/30, а доли быстрых нейтронов и гамма-излучения пренебрежимо малы.
Помимо самой установки, группа Таскаева разработала препараты, содержащие наночастицы бора (eBNPs). Наночастицы бора обладают высокой способностью проникать в клетки опухоли благодаря эндоцитозу — процессу захвата внешнего материала клеткой путем образования мембранных везикул, что делает их накопление более эффективным, чем у традиционных препаратов. При этом наночастицы остаются в цитоплазме в течение всего времени облучения, обеспечивая стабильный терапевтический эффект. Кроме того, эти частицы обладают повышенной стабильностью в водных средах. Это упрощает хранение и применение препаратов в клинических условиях.

В ходе доклинических исследований, проведенных группой Сергея Таскаева в Институте ядерной физики СО РАН в 2022 году, источник VITA использовался для лечения животных с опухолями. Ученые фиксировали значительное уменьшение размеров опухолей, у животных восстанавливался аппетит и общее состояние. В том же году установка VITA начала работать в Китае, где проводятся клинические испытания на пациентах с опухолями головы и шеи. В России планируется внедрение технологии в ведущих онкологических центрах.

Хотя установка VITA разработана преимущественно для БНЗТ, ученые могут использовать ее и как инструмент для фундаментальных исследований, а также для других практических задач. В частности, при помощи VITA методом активационного анализа была измерена концентрация опасных примесей в образцах керамики, разработанных для Международного термоядерного реактора ИТЭР. Для другой задачи физики получили пучок дейтронов в ускорителе-тандеме, а на литиевой мишени осуществили генерацию мощного потока быстрых нейтронов в реакции 7Li(d,n). При помощи них физики измерили зависимость прозрачности оптического волокна трех типов от флюенса быстрых нейтронов для Центра ядерных исследований Сакле (Франция), а также исследовали радиационную стойкость полупроводниковых фотоэлектронных умножителей, dc-dc конвертеров для эксперимента ATLAS на Большом адронном коллайдере, алмазного детектора для ИТЭР и других устройств, в которых необходима радиационная стойкость. Кроме того, при помощи VITA ученые разрабатывают in situ метод стерилизации эндопротезов.

Фундаментальные исследования, которые ученые проводят на установке VITA, в большинстве случаев связаны с БНЗТ. Например, физики провели измерения выхода нейтронов и фотонов из литиевой мишени и сечений ядерных реакций 7Li(p, p′γ)7Li и 7Li(p, α)4He, полной информации о которых раньше не существовало. Полученные данные были внесены в международные базы данных ядерных реакций IBANDL и Exfor. Однако ученые используют VITA для получения знаний и о других важных реакциях — например, в настоящее время на установке проводят измерение сечения ядерной реакции 11B(p,α)αα, перспективной для безнейтронной термоядерной энергетики.

Дмитрий Рудик

" data-detailinfo="

Лучевая терапия — воздействие на опухоли ионизирующим излучением или потоком частиц высоких энергий — больше столетия входит в число стандартных инструментов врачей-онкологов. Во многих случаях этот метод незаменим. Но, как и у химиотерапии, у него есть недостаток: радиация наряду с опухолевыми клетками повреждает и здоровые. Решением проблемы мог бы быть метод, который убивал бы избирательно только клетки опухолей, но никак не влиял на окружающие здоровые ткани.

И такая технология была предложена в 1936 году — это бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ). Препараты с содержанием изотопа бор-10 можно заставить накапливаться только в опухоли. В результате концентрация бора в раковых клетках может в десятки раз превысить его количество в здоровой ткани. Если затем облучить опухоль потоком нейтронов, атомы бора-10 будут захватывать нейтроны, превращаться в изотоп бор-11, а затем распадаться на атом лития и альфа-частицу. Энергия от этих распадов приводит опухолевую клетку к гибели, а здоровые клетки при этом никак не страдают.

Первые попытки использовать этот вид лечения опухолей проводили с помощью пучка нейтронов от ядерных реакторов. Только они могли обеспечить поток нейтронов нужной энергии (от 1 до 30 кэВ), которые, с одной стороны, проникают достаточно глубоко в ткани, а с другой — вступают в реакцию с бором с большей вероятностью, чем нейтроны других энергий. Их называют эпитепловыми нейтронами.

В 1970–1980-е годы японский врач Хироши Хатанака одним из первых добился успехов в лечении злокачественных опухолей, проводя операции, а затем облучая пациента нейтронами прямо в здании ядерного реактора. Подобные эксперименты затем проводились на реакторах научных центров в США, Финляндии, Швеции, Голландии, Аргентины, Италии. Всего лечение прошли более тысячи пациентов. Однако по политическим и экономическим причинам эти программы были свернуты. Медики и ученые должны были переключиться на другой источник нейтронов — ускорители частиц.

Во всех ускорителях, в том числе и на Большом адронном коллайдере, заряженные частицы разгоняются под действием электрических и магнитных полей. Но нейтрон не имеет электрического заряда, поэтому на ускорителях сперва получают поток протонов (или дейтронов — ионов дейтерия), который затем бьет в мишень, где уже возникают нейтроны. Но физики, пытаясь создать ускорители для онкологов, столкнулись с множеством проблем. В частности, им не удавалось получить поток нейтронов строго нужной энергии: в пучке оказывались опасные для человека быстрые нейтроны или пучок не был достаточно интенсивен; также мишень, генерирующая нейтроны, слишком быстро деградировала под действием потока протонов.

Ученые из Института ядерной физики имени Г.И. Будкера Сибирского отделения РАН под руководством Сергея Таскаева создали компактный ускорительный источник нейтронов нового типа. Установка, получившая название VITA, генерирует эпитепловые нейтроны, идеально подходящие для БНЗТ, и может размещаться прямо в клинике.

Установка состоит из ускорителя и литиевой мишени. В ускоритель вводят отрицательные ионы водорода, которые ускоряются под действием постоянного электрического поля и попадают в газовую «обдирочную» мишень, где они лишаются электронов. «Ободранные» ионы водорода — протоны — ускоряются тем же полем (поэтому эту схему называют тандемной) и попадают на литиевую мишень. Здесь протоны сталкиваются с ядрами лития, образуя ядра бериллия, что сопровождается испусканием нейтронов.

Таскаеву и его коллегам пришлось решить несколько непростых технических проблем. Помимо разработки оригинальной тандемной схемы ускорителя, которая дала поток протонов нужной интенсивности, они нашли способ избавиться от газовых пузырей на мишени, возникающих из-за накопления протонов в ней ( блистеринга), с помощью добавления субстрата меди и покрытия из тантала и устранить нежелательные вторичные частицы при помощи создания высокого вакуума.

В результате ученым удалось благодаря установке VITA получить стабильный поток нейтронов — около миллиарда частиц на квадратный сантиметр в секунду с нужной для БНЗТ энергией.

В ходе предклинических исследований, проведенных группой Сергея Таскаева в Институте ядерной физики СО РАН в 2022 году, источник VITA использовался для лечения животных с опухолями. Ученые фиксировали значительное уменьшение размеров опухолей, у животных восстанавливался аппетит и общее состояние. В том же году установка VITA начала работать в Китае, где проводятся клинические испытания на пациентах с опухолями головы и шеи. В России планируется внедрение технологии в ведущих онкологических центрах.

" >

отметился синтезом и исследованиями купратов с рекордными показателями сверхпроводимости, а затем к этой работе присоединился ученик Антипова Артём Абакумов. За изучение и синтез подобных материалов Евгения Антипова удостоили Государственной премии 2003 года и престижной премии имени Карпинского в 2006 году.

Этот опыт помог ученым в совершенствовании литий-ионных аккумуляторов, ведь катоды для них зачастую делают именно из переходных металлов — кобальта, никеля, марганца. Тип и структура катодного материала определяют количество ионов лития, которое может обратимо перейти в катод при зарядке и вернуться в анод при разрядке. Кроме того, чем выше разность потенциалов катода и анода, тем больше у аккумулятора рабочее напряжение. Это все прямо влияет на энергоемкость батареи. От материала катода зависит даже скорость зарядки и разрядки. То есть, подбирая переходный металл, можно значимо регулировать свойства аккумулятора.

Так, для литий-ионных аккумуляторов Антипов и Абакумов создали новые катодные материалы NMC622, NMC811 на основе слоистых оксидов с использованием никеля. Эти материалы менее горючи и при этом показали выдающиеся результаты по циклируемости: при тысяче циклов разряда– заряда сохранение емкости — 85%. Направленное манипулирование энергией поверхности привело к тому, что один из этих материалов — NMC811 — удалось получить в виде сферических монокристаллов, в результате чего такой катод получил рекордную на нынешний день объемную плотность энергии в 2680 мВт*ч/см3.

Но лабораторным синтезом новых структур лауреаты не ограничились. Ученые занялись производством катодов как на основе собственных разработок, так и масштабируя и улучшая известные технологии. В частности, Антипов и Абакумов взялись за весьма распространенные в мире литий-железофосфаты, которые менее емки, но и менее огнеопасны, чем широко используемый кобальтит Гуденафа. Для катода очень важна чистота материала. Поэтому изобретатели разработали технологию гидротермального синтеза. Методика позволяет растворять в воде катодные материалы, обычно в ней нерастворимые благодаря температурам выше ста градусов Цельсия и высоким давлениям. Это позволяет затем получать хорошо закристаллизованные частицы материала размером в десятки нанометров, что улучшает показатели сформированных из них катодов.

Используя эти технологии, лауреаты развернули опытное производство катодных материалов NMC622 и NMC811 мощностью до десяти тонн в год. Компанию назвали ООО «Рустор». Основателям удалось создать также прототипы аккумуляторов емкостью 3,5, 13 и 25 А*ч c удельной энергоемкостью до 230 Вт*ч/кг, что весьма много для литий-ионных батарей.

Кроме того, в области натрий-ионных аккумуляторов Антипов и Абакумов создали новые катодные материалы NaVP2O7 и NaVPO4 с рекордной удельной энергоемкостью в 540 Вт*ч/кг, а для уже известных материалов Na3V2(PO4)3 и Na3V2(PO4)2О2F — новые энергосберегающие технологии их производства на основе микроволнового гидротермального синтеза. Поскольку из-за размеров иона натрия графит не годится для анодного материала, пришлось создавать и новые углеродные анодные материалы из так называемого «твердого» или «жесткого» углерода. В результате, получив все необходимые составляющие, лауреаты сумели создать и первые в России прототипы уже полноценных натрий-ионных аккумуляторов с удельной емкостью до 106 Вт*ч/кг.

Но научные интересы лауреатов не ограничиваются литий- и натрий-ионными аккумуляторами. Если первые две категории источников тока уже серийно производятся, то калий-ионные аккумуляторы пока еще находятся на стадии лабораторной разработки. Внедрению мешают несколько фундаментальных препятствий, и над их преодолением группы Антипова и Абакумова также работают. Используя гексацианоферрат марганца-калия и фторофосфат калия-ванадия (KVPO4F) как катодные материалы и собственные анодные материалы из «твердого углерода», лауреаты уже сделали небольшие прототипы калий-ионных аккумуляторных ячеек емкостью в 100–200 мА*ч. Конечно, предстоит преодолеть еще много проблем на пути создания работающих и коммерчески выгодных калий-ионных аккумуляторов, но в случае успеха они должны превзойти натрий-ионные почти по всем показателям и встать на одну ступень с литий-ионными, так как калия в природе сильно больше, чем лития.

Успехи в металл-ионной электрохимии группы Абакумова и Антипова показывают более десяти лет. Можно сказать, что премия им присуждена, как это часто бывает, не за один прорыв, а по совокупности заслуг. Важно, что работы эти ведутся в широкой международной коллаборации, в том числе с одним из классиков и пионеров тематики литий- и натрий-ионных аккумуляторов, профессором Жаном-Мари Тарасконом.

Несмотря на чисто практическую направленность своих работ, авторы не забывают о фундаментальных задачах. Абакумов и Антипов используют свой многолетний опыт в химии твердого тела для поиска закономерностей, влияющих на свойства катода. Здесь важно все: химический состав, микроструктура, электронное строение и микродефекты. Поняв вклад этих факторов, можно этими свойствами управлять и создавать катодные материалы с заданными свойствами. Наконец, ученые обобщили свои разработки в методиках для расчета свойств материалов и улучшили подходы к их изучению прямо в работающих электрохимических ячейках, то есть in situ, или in operando.

Алексей Паевский, зам. руководителя Центра компетенций НТИ «Новые и мобильные источники энергии» ФИЦ ПХФ и МХ РАН, член Научного комитета премии «Вызов».

" data-detailinfo="

Литий-ионные аккумуляторы до неузнаваемости изменили мир технологий. Они привели к распространению смартфонов и другой портативной электроники, сделали экономически оправданными электромобили. Но использование лития влечет за собой и проблемы: это дорогое сырье, его запасы ограничены, добыча неэкологична.

Аккумулятор содержит три ключевых элемента: катод, анод и электролит. Но именно параметры катода в наибольшей степени определяют емкость, скорость зарядки-разрядки и срок службы всего аккумулятора. Разработка новых, более совершенных катодных материалов остается важной задачей.

Важны и поиски альтернатив литию. В частности, натрий-ионные и калий-ионные аккумуляторы обещают быть дешевле, экологичнее и доступнее для массового производства. Тем не менее натрий-ионные аккумуляторы уступают литий-ионным в емкости и долговечности.

Евгений Антипов и его солауреат Артём Абакумов занялись поиском новых решений, которые не только улучшат существующие технологии, но и смогут стать основой для технологической независимости России в области аккумуляторных систем. Они сосредоточились на создании новых катодов, которые могли бы превзойти существующие по емкости, стабильности и способности выдерживать большое число циклов перезарядки.

Лауреаты создали новые обогащенные никелем катодные материалы для литий-ионных аккумуляторов, а также открыли катодные материалы на основе фосфатов натрия и ванадия для натрий-ионных аккумуляторов, которые значительно превосходят ранее известные материалы. Также стоит отметить их разработки методов производства анодных материалов.

Антипов и Абакумов в деталях отработали технологию и создали опытное производство материалов для литий-ионных аккумуляторов в России — с объемом выпуска до десяти тонн в год. Это позволяет не только на практике подтвердить эффективность разработки, но и заложить основу для масштабирования и коммерциализации производства аккумуляторов нового поколения.

" >

Намагничиваясь, парамагнитный дезоксигемоглобин создает локальные искажения магнитного поля внутри и вокруг сосуда. Он также влияет на протоны в молекулах воды в сосудах и вокруг них. Близлежащие неподвижные или медленно движущиеся спины оказываются с разными резонансными частотами и фазовыми сдвигами. Локальные времена релаксации возбужденных протонов уменьшаются. Дезоксигемоглобин — парамагнетик, и он создает возмущения и неоднородности в магнитном поле. Эти возмущения выглядят как ослабление резонансного сигнала и потемнение области, где расположены сосуды с накопившимся дезоксигемоглобином. В итоге сигнал областей мозга с большим количеством оксигемоглобина ярче, чем те, что содержат дезоксигемоглобин, — они темнее.

Сложить факты воедино удалось японскому ученому Сэйдзи Огаве в 1990 году. Так на свет появилась технология функциональной МРТ (фМРТ). Огава и его коллеги хотели показать, что изменения кровотока связаны с функциональной активностью мозга. Для этого ученые сканировали крыс в МРТ с сильным магнитным полем до 7 тесла и параллельно отслеживали активность их мозга на ЭЭГ. Исследователи меняли состав воздуха, которым дышат грызуны. По мере того как концентрация кислорода в воздухе падала, на МРТ проявлялась карта мозгового кровотока. Темные контрастные полосы у крыс с гипоксией свидетельствовали о сосудах с накопившимся дезоксигемоглобином. Метод назвали BOLD (Blood Oxygen Level Dependent, или BOLD-сигнал). На людях эту технику впервые опробовал Кеннет Квонг с коллегами в 1992 году.
Таким образом, метод позволил опосредованно отслеживать локальную активность нейронов в головном мозге, основываясь на их потребности в кислороде. Изменение сигнала магнитного резонанса от нейронной активности называется гемодинамическим ответом (HR). Он отстает от нейронных событий на пару секунд, так как сосудистой системе требуется время, чтобы отреагировать на потребность нейронов в кислороде и глюкозе. В сигнале выделяют пространственное разрешение, которое выражается в вокселях — трехмерных прямоугольных кубоидах, в которых хорошо различается положение сигнала ближайших ядер. А под временным разрешением понимают наименьший период нейронной активности, надежно фиксируемый фМРТ.

Вклад Никоса Логотетиса в развитие метода фМРТ

  Связь BOLD-сигнала с когнитивной активностью исследует ученый из Международного центра исследований мозга приматов в Шанхае Никос Логотетис. В широко цитируемой работе 2001 года в журнале Nature Логотетис описал свое исследование зрительной коры мозга обезьян. Ученый первым объединил методику фМРТ с функциональной электрофизиологией, которая записывает электрические потенциалы в мозге обезьяны во время его работы. Запись велась с помощью специальных платино-иридиевых микроэлектродов со стеклянным покрытием. Исследование включало 29 комбинированных экспериментальных сеансов электрофизиологической фМРТ на десяти здоровых макаках.

Чтобы вызвать зрительные ответы коры головного мозга обезьяны, ученые использовали шахматные узоры. Картинки вращались со скоростью 60–180 градусов в секунду. Направление меняли каждую секунду, чтобы животные не успевали адаптироваться к зрительному возбуждению. Детектировали возбуждение электродами, параллельно просматривая информацию BOLD-сигнала в МРТ-срезе участка мозга, куда был имплантирован конкретный электрод. Ученый с коллегами подобрал режим МРТ-сканирования, который нивелировал помехи от градиентного магнитного поля.

Данные сравнивали с показателями контрольных животных в состоянии покоя, чей мозг не возбуждали визуальными стимулами, чтобы четко локализовать зоны, ответственные за восприятие и обработку зрительной информации. Другая контрольная группа была под наркозом, но все равно получала зрительную стимуляцию через открытые веки. Таким образом ученые смогли понять, в чем состоит особенность ответов нейронов в зрительной области, когда животное сознательно воспринимает и обрабатывает стимул.

Логотетис записывал возбуждение нейронных кластеров, суммарное возбуждение нескольких популяций нейронов, а также электрические спайки отдельных нейронов. Затем пытался соотнести показания фМРТ с фактической нейрональной активностью. Показания BOLD-сигнала в основном коррелировали с градуальными изменениями потенциалов нейронов (локальных потенциалов), а не с нейрональными спайками.

Ученый и его коллеги также разработали специальные контрастные растворы, которые позволяют отслеживать с помощью МРТ внеклеточные перемещения ионов кальция в мозге. Для этого они связали хелатированные атомы металла гадолиния (стандартного контраста) с модифицированным фрагментом ЭГТА — молекулы, связывающей бивалентные ионы кальция. Ведь нейроны общаются с сосудами мозга через нейромедиатор глутамат. Тот влияет на ближайшие поддерживающие клетки — астроциты, вызывая в них изменение концентрации ионов кальция. Кальций помогает высвободить монооксид азота в точке контакта астроцита и кровеносных сосудов среднего размера — артериол. Монооксид азота является сосудорасширяющим агентом, который заставляет артериолы расширяться и подавать больше крови, богатой кислородом и глюкозой.

Дальнейшие работы Логотетиса посвящены созданию мультимодального метода фМРТ с вызванными фМРТ-ответами (Neural-Event-Triggered (NET) fMRI). Метод позволяет детальнее изучать активность в мозге. Например, нейрональные сети, вовлеченные в консолидацию памяти — процесс запоминания памятийных слепков и образов и их перевод в долговременную память.
Никосу Логотетису была присуждена премия «Вызов» в области будущих технологий в номинации Discovery («Открытие») за основополагающий вклад в создание метода функциональной магнитно-резонансной томографии и введение его в повседневную научную и клиническую практику для исследования активности мозга человека.

Сергей Козловский

" data-detailinfo="

Мозг человека содержит более 80 миллиардов нейронов, объединенных в функциональные кластеры. Чтобы понимать, как мозг обрабатывает информацию, необходимо знать, какие кластеры активизируются, а какие подавляются при решении тех или иных задач. Заглянуть в мозг можно инвазивно, внедрив электроды прямо в мозг, и неинвазивно — например, с помощью электроэнцефалографа, который считывает электрические потенциалы мозга датчиками, расположенными на коже головы.

Инвазивные методы обеспечивают более точную картину активности, но они требуют хирургического вмешательства, которое нельзя провести без медицинских показаний. Кроме того, у врачей и ученых пока нет стопроцентно биосовместимых материалов, и внедренные электроды постепенно теряют функциональность и перестают работать.

Неинвазивные методы, в том числе электроэнцефалография, обладают довольно низким пространственным разрешением. Они считывают сигнал лишь с поверхностных областей коры головного мозга и не позволяют определить источник сигнала в его глубинных структурах.

Поэтому ученые задумались, можно ли решить обе проблемы с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). В одном из режимов МРТ может измерять колебания уровня кислорода в крови (Blood Oxygen Level Dependent, или BOLD-сигнал), который отражает уровень кровотока в различных областях мозга. Активным нейронам нужно больше энергии, поэтому у них возрастает потребность в глюкозе и кислороде, которые поступают через кровеносные сосуды и влияют на концентрацию парамагнитного дезоксигемоглобина. Он, в свою очередь, изменяет локальное магнитное поле, и это фиксирует томограф.

Впервые BOLD-сигнал описал в 1990 году Сэйдзи Огава. Однако оставалось неочевидным, что изменения BOLD-сигнала связаны именно с нейрональной активностью.

Никос Логотетис и его коллеги в одной из своих наиболее цитируемых работ в журнале Nature в 2001 году впервые систематически описали связь между сигналом BOLD и различными формами нейронной активности.

Логотетис показал, что сигнал BOLD фиксирует не конкретные электрические импульсы нейронов — спайки (от слова spike — «всплеск»), а совокупную нейронную активность по обработке поступающей в них информации. При этом повышение кровоснабжения и доставка кислорода в активную область мозга может косвенно влиять на способность нейронов генерировать спайки. Раскрытие этой связи улучшило интерпретацию нейрофизиологических процессов, диагностику заболеваний и проектирование интерфейсов «мозг — компьютер».

В целом фМРТ обладает высоким пространственным разрешением и позволяет точно локализовать активность в определенных областях мозга. Метод применяется при исследовании когнитивных функций, для диагностики нейродегенеративных заболеваний, картирования мозга. Но и этот метод имеет ограничения — довольно сильное зашумление и задержку показаний, так как нейронная активность изменяется значительно быстрее, чем скорость кровотока. Поэтому современные исследователи часто комбинируют фМРТ с другими неинвазивными методами.

Логотетис разработал и внедрил методы, которые позволяют сочетать довольно «неповоротливые» данные фМРТ с высоким временным разрешением электрофизиологических и нейрохимических записей. В своих исследованиях он соединил фМРТ с электроэнцефалографией, разработал комбинированный метод NET-фМРТ (Neural Event-Triggered fMRI) для количественного описания механизмов, связывающих нейронные процессы и гемодинамические отклики. Применение комбинированных методов создает «мост» между экспериментальными данными, полученными на животных, и клиническими исследованиями мозга человека.

Также Логотетис улучшил пространственное разрешение фМРТ, объединив ее с микроскопической эндоскопической кальциевой визуализацией, чтобы регистрировать активность больших популяций нейронов на уровне клеток. 

Таким образом с фМРТ можно изучать сложные когнитивные процессы, включая многозначное восприятие и нейронные механизмы памяти. Ученый первым представил доказательства того, что нейроны височной зрительной коры демонстрируют объектную специфичность, то есть избирательно реагируют на определенные визуальные объекты. Эти нейроны участвуют в процессе распознавания объектов, связывая визуальные стимулы с их значением или категорией.

" >

В 2021 году ученики Тучина Кирилл и Ирина Ларины из Университета Хьюстона и Медицинской школы Бэйлора создали технологию, которая позволяет в реальном времени визуализировать развитие эмбрионов у беременных крыс. Исследование стало первым примером живой динамической визуализации. Ранее это было невозможно из-за больших размеров животных и ограничений традиционных методов. Однако иммерсионное оптическое просветление вместе с оптической когерентной томографией (ОКТ) позволили наблюдать этапы формирования эмбриона (с 10,5 до 11,5 дня после имплантации) прямо в теле живой крысы с частотой 50 герц.
Оптическая когерентная томография — это неинвазивный метод, который использует лазерный свет для создания высококачественных изображений внутренних тканей. Он работает на основе интерференции отраженного света, что позволяет получать детализированные 2D- и 3D-изображения. ОКТ широко применяется в офтальмологии и других медицинских областях для диагностики заболеваний.

Методика Doppler swept-source optical coherence tomography, которую применили ученые, использует интерференцию света для создания детальных 3D-изображений и измерения скорости кровотока.

Исследователи создали 3D-модели эмбрионов и с помощью динамического изображения понаблюдали за работой их сердца и сосудов. В режиме Доплера они измерили кровоток, что дало ценные данные о развитии эмбрионов на клеточном уровне. Это позволило визуализировать формирование сердечно-сосудистой системы и анализировать клеточные процессы, такие как дифференцировка и взаимодействие клеток. Эти методы помогают выявлять аномалии в кровообращении, что может указывать на потенциальные проблемы в развитии и открывает новые горизонты для диагностики и лечения врожденных дефектов.
Оптическое просветление с глицерином позволило Тучину развить еще одно перспективное направление. Вместе с исследователями из Китая профессор разработал неинвазивный метод анализа глюкозы в крови. В данном случае скорость диффузии агента для иммерсионного оптического просветления в ткани, измеряемая оптическими методами, выступает в качестве информативного признака для оценки состояния тканей. Эта работа открыла новые возможности в диагностике диабета.

Диагностика новообразований кожи

   В диагностике кожных новообразований есть несколько ключевых проблем. Одна из главных — вовремя распознать болезнь, ведь многие кожные новообразования, включая меланому, важно выявить на ранних стадиях. Именно ранняя диагностика определяет дальнейшую тактику и эффективность лечения.

Дифференциальная диагностика тоже вызывает сложности: кожных заболеваний очень много, и порой трудно отличить злокачественные образования от доброкачественных. Вдобавок традиционные методы диагностики часто инвазивные и вызывают дискомфорт у пациентов. Среди них — визуальный осмотр дерматолога, дерматоскопия для выявления признаков злокачественности по увеличенному изображению кожи, а также биопсия для гистологического анализа. Наконец, иммуноцитохимия — чтобы исследовать образцы тканей на молекулярном уровне.

Когда у пациента много родинок или других кожных образований, даже опытному врачу трудно заметить их перерождение. А биопсия сразу в нескольких местах — задача не из легких. Профессор Тучин с коллегами обнаружил, что у здоровой и опухолевой тканей разные оптические свойства. Например, можно дифференцировать ткани с применением методов спектроскопии и визуализации в терагерцовом диапазоне.

Это работает не только с новообразованиями кожи. Сочетая методы различных спектральных диапазонов, скажем терагерцовую спектроскопию и ОКТ-системы, можно проводить эффективную интраоперационную (во время операции) диагностику глиом головного мозга человека различной степени злокачественности. Интраоперационное детектирование границ опухоли важно для обеспечения ее полной резекции с максимальным сохранением прилегающих интактных тканей. Полная резекция опухоли — важнейший фактор, определяющий эффективность лечения, продолжительность и качество жизни пациента.
Выявление злокачественных клеток в крови

Для выявления злокачественных клеток крови применяют несколько методик. Общий анализ крови позволяет выявить аномалии в количестве и типах клеток. Микроскопия дает возможность визуально определить аномалии в образцах. Иммунологические методы используют для выявления специфических маркеров на поверхности клеток. Молекулярные методы, такие как ПЦР и секвенирование, позволяют найти генетические мутации.

Тучин вместе с Владимиром Жаровым из Арканзасского института исследований рака разработал еще один уникальный метод, который называется « in vivo проточная цитометрия». Во время операции на пациента устанавливают оптоакустический датчик. Лазер в устройстве светит в крупный кровеносный сосуд. Клетки меланомы, хорошо поглощающие лазерное излучение, проходят через этот луч. Как только клетка оказывается в пучке, она нагревается и разрушается, испуская локальный звуковой сигнал. Микрофон фиксирует этот сигнал, и врачи получают информацию о наличии раковых клеток в крови пациента в реальном времени. Метод помогает рано диагностировать и следить за развитием и метастазированием опухоли. Кроме того, уничтожение раковых клеток лазером во время операции помогает улучшить исход вмешательства и снизить риск распространения рака. Этот подход лег в основу вспомогательной терапии меланомы.

Вклад Валерия Тучина в область биофотоники и оптики проявляется не только в его собственных исследованиях, но и в большом числе последователей и коллег по всему миру, которые создают научные группы, чтобы развивать методологию профессора. Его ученики занимают руководящие позиции в институтах и лабораториях как в России, так и за рубежом, а также составляют значительную часть участников международных конференций по биофотонике, продолжая улучшать подходы к управлению свойствами биотканей. Метод иммерсионного оптического просветления тканей, разработанный Тучиным, стал основой целого направления исследований в большом количестве стран, включая Китай, Европу и США, приумножив достижения экспериментальной онкологии.

Светлана Бозрова

" data-detailinfo="

Биофотоникой называют научно-практическую дисциплину, которая занимается взаимодействием электромагнитного излучения — от ультрафиолета до миллиметровых радиоволн — с биологическими объектами: клетками, тканями и органами. В нее входит огромный набор методов и технологий применения света для диагностики и лечения — от микроскопии до лазерной хирургии.

Доктор физико-математических наук Валерий Тучин много лет работает в самых разных областях биофотоники: биомедицинской оптике, спектроскопии, визуализации и в сфере оптических измерений в медицине и фототерапии. Он, в частности, исследовал взаимодействие оптического и терагерцового излучения с биологическими объектами и разработал когерентно-оптические и спектральные методы диагностики заболеваний и лазерной терапии.

Для изучения структуры, функций, этапов развития и патологических изменений биологических тканей крайне желательно изучать не микроскопические образцы, а получать изображения ткани, органа или даже организма целиком. Однако возможности ультразвука, рентгена или МРТ ограничены, они не позволяют видеть многие мелкие детали, чьи размеры меньше миллиметра. Световой микроскоп позволяет их различать, но он не может заглянуть в глубину непрозрачных тканей. Ученые предложили выход — сделать ткани прозрачными.

Валерий Тучин и его коллеги разработали группу методов оптического просветления тканей. Биологические ткани непрозрачны из-за того, что свет в них преломляется и рассеивается, «наталкиваясь» на микроструктуры, преломляющие свет по-другому — не так, как вода, из которой по большей части состоит ткань.

Идея Тучина состояла в том, чтобы заместить воду в образце ткани на растворы, которые преломляют свет так же, как и эти микроструктуры. Таким образом, проходя границу между раствором и микроструктурой, свет не будет отклоняться и рассеиваться. И это сделает ткань или даже целый орган прозрачным. При правильном подборе просветляющего раствора глубину визуализации можно повысить в десятки и сотни раз, позволяя, например, визуализировать целый мозг крысы или развитие плода экспериментальных животных.

Еще одна область интересов лауреата — ранняя диагностика новообразований кожи. Если у пациента множество родинок или других кожных образований, даже опытный специалист не всегда может заметить признаки перерождения, а брать биопсию в десятке точек сразу невозможно. Тучин с коллегами выяснили, что оптическая когерентная томография в терагерцовом диапазоне с разными длинами волн позволяет уловить различия между здоровой и опухолевой тканью, причем это работает для разных степеней злокачественности. Если задействовать в обработке полученных изображений алгоритмы машинного обучения, можно дополнительно повысить точность диагностики.

Еще один пример — выявление злокачественных клеток прямо в крови. Тучин с соавторами предложили проводить его потоковой цитометрией оптоакустическим методом. Для этого на крупный кровеносный сосуд направляют лазерный источник излучения, безвредный для нормальных тканей. Лазерные импульсы взаимодействуют с пигментом, которого много в раковых клетках, заставляя молекулы пигмента колебаться с определенной частотой. Это колебание рождает ультразвуковые волны, которые можно детектировать, прикладывая к коже чувствительный микрофон.

Эти примеры — лишь малая часть работ Тучина и его сотрудников. Она включает также лазерную спекл-визуализацию микроциркуляции крови и лимфы, лазерную оптопорацию для доставки молекулярных конструктов в клетки, биосенсорику и бионаноплазмонику, изучение диффузии молекул и наночастиц в тканях.

Группа Тучина строит теорию распространения поляризованного света в биологических тканях с учетом подобной кристаллам упаковки волоконных и сферических белковых структур, разрабатывает методы решения обратных задач рассеяния, создает автоматизированные поляризационные измерители и микроскопы. Есть наработки и в области лечения, такие как фотодинамическая и фототермальная терапия опухолей с помощью золотых наночастиц и фотобиомодуляция лимфооттока в мозговых оболочках.

" >